Исследование 2

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ПРОСПЕКТИВНОЕ РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ДВОЙНОЕ СЛЕПОЕ ПЛАЦЕБО КОНТРОЛИРУЕМОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТА РУЗАМ® НА КЛИНИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ И МАРКЕРЫ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ПЕРСИСТИРУЮЩИМ АЛЛЕРГИЧЕСКИМ РИНИТОМ (АР)

Е.В. Стежкина, А.Г. Чучалин,
Н.А. Колганова, 3.Р. Айсанов
НИИ пульмонологии РФ, Москва

По определению, представленному в международном консенсусе ARIA (2001 г.), АР -это заболевание слизистой оболочки носа, основой которого является аллергическое воспаление, вызываемое причинно-значимыми аллергенами, клинически проявляющиеся обильной ринореей, назальной обструкцией, зудом в полости носа, чиханием [1]. Симптомы АР способствуют нарушению сна, снижают физическую и социальную активность, ухудшают качество жизни больных и являются причиной значительных финансовых затрат.

Связь между АР и БА, в том числе хронологическая, была неоднократно подтверждена в крупных исследованиях. Тесная анатомическая и физиологическая взаимосвязь (общность слизистой оболочки, наличие назобронхиального рефлекса) верхних и нижних дыхательных путей, результаты иммунопатологических исследований (единые медиаторы и цитокины аллергических реакций) позволяют предположить, что симптомы АР и БА можно рассматривать как местное проявление системного воспалительного процесса, который называют «аллергическим каскадом» [1,3,6,14]. Такое сочетание существенно утяжеляет течение БА и АР, а также влияет на эффективность проводимой терапии.

Эпидемиологические исследования в целом позволяют заключить, что 10-25% людей страдают АР [2, 4, 9, 17, 19], из которых 20% составляет САР; 40% КАР и 40% сочетание САР и КАР. Российскими авторами отмечается распространенность АР в различных регионах России и колеблется от 12,7 до 24% [4], пик заболеваемости которой приходится на лиц молодого возраста (18-24 года). У 87% больных отмечается сочетание БА и АР, у 64% больных АР предшествовал БА, что позволяет рассматривать АР к фактор риска развития астмы [3,9,17]. С учетом постоянно расширяющихся сведений о механизмах аллергического воспаления преимущество перед другими имеют методы терапии, оказывающие влияние на все патогенетические звенья аллергического процесса.

Современные экспериментальные исследования зарубежных авторов определяют иммунную систему, в особенности Т клетки и модификацию их полярности, дендритические клетки, большой комплекс гистосовместимости и молекулы адгезии основными звеньями в развитии респираторной эозинофилии и гиперреактивности дыхательных путей [6,16].

Таблица 1. Изменение клеточного состава цитограммы мазков

ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, ВКЛЮЧЕННЫХ В ИССЛЕДОВАНИЕ
ПоказательГруппы рандомизации
Лечение Рузамом®Введение плацебо
1 Число пациентов 32 32
2 Пол (мужчины/женщины) 22/10 20/12
3 Возраст, лет 21+2 20 ±2
4 Стаж АР, лет 3,6±1 3,8±1.5
5 Спектр сенсибилизациик небактериальным аллергенам, методом prick тестов пыльцевая 68% 66%
клещевая 20% 19%
смешанная 12% 15%
6 Общий балл назальных симптомов перед рандомизацией 8,1±2 8,0 ±2
7 Исходная потребность в антигистаминных препаратах, число дней в неделю 7 7
8 Показатели риноманометрии: СОП, см3/с 283±88 280+78
СС,Па,см3/с 1,3+0,13 1,26+0,14
9 IgE, МЕ/мл 528,4 ±122 552,1 ±118
NO, ppb 18,8 ±6 19,14 ±8
10 Процент эозинофилов в мазках-отпечатках со слизистой носа 28,6 25,1
11 Процент эозинофилов в лаважной жидкости 13,4 15,9
Числовые данные в таблице представлены как Mean + SD

Радикальные методы терапии ранней и поздней фазы аллергической реакции включают изменение полярности лимфоцитарного ответа и антагонизм lg-5. Наиболее известным методом патогенетической терапии АР является специфическая иммунотерапия СИТ, воздействующая как на раннюю, так и на позднюю фазы аллергической реакции. Будущие терапевтические направления предполагают использования препаратов иммунорегуляторного действия. [16]

Одним из них является отечественный противоаллергический препарат Рузам®, яв-ляющийся комплексом пептидов, полученных из термофильных штаммов микроорганизмов Staphylococcus aureus. В ряде отечественных исследованиях доказано антиаллергическое и противовоспалительное действие Рузама®, проявляющееся в уменьшении интенсивности общих и местных аллергических реакций, снижении уровня IgE в сыворотке крови, снижении спазмогенного эффекта гладкой мышцы, подавление реакции пассивной кожной анафилаксии и уменьшение реакции воспаления [7,11]. В последнее время выдвинута гипотеза о способности Рузама® модифицировать полярность Th клеток от Th2 к Th1 с увеличением образования IgG снижением IgE в сыворотке крови. Целью данной работы являлась оценка клинической эффективности препарата Рузам® в лечении больных в проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании.


Рис 1. Дизайн исследования

Материалы и методы исследования

Современная классификация АР рассматривает два варианта. В первом, обозначенном в согласительном документе по аллергическим ринитам Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (2000 г.), АР разделяют на сезонный и круглогодичный. Второй вариант, предложенный группой экспертов ВОЗ (ARIA, 2001 г.) в связи с изменением спектра сенсибилизации у больных АР предлагают выделять интер-митирующий и персистирующий АР [5,6,8]. В нашем исследовании мы использовали второй вариант классификации, как наиболее точно позволяющий оценить тяжести назальных симптомов.

В исследование были включены 64 пациента в соответствии с критериями включения: возраст пациентов 15-30 лет; наличие установленного диагноза персистирующий аллергический ринит легкой и средней тяжести согласно критериям ARIA 20001 не менее 2-х лет в аллергологическом центре; положительные кожные тесты уколом с небактерильными аллергенами в течение предыдущего года (диаметр папулы 3 мм через 15 минут); наличие клинических симптомов персистирующего аллергического ринита в период исследования с общим показателем выраженности симптомов > или = 8 баллов; наличие информированного согласия пациента и решения этического комитета;

Критерии исключения составляли: возраст пациентов < 15 и > 30 лет терапия топическими назальными кортикостероидами в течение 3-х месяцев до включения в исследование; терапия топическими назальными препаратами кромогликата Na в течение 3-х месяцев до включения в исследование; использование антигистаминных препаратов, топических назальных деконгестантов в течение 7 дней до включения в исследование; иммунотерапия в течение предыдущих 6 месяцев; ОРВИ и клинически значимые обострения хронических воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей; анатомические изменения носа и операции на лор органах; беременность и лактация; любые декомпенсированные хронические заболевания.

В случае невыполнения рекомендаций по регулярному приему препарата, при нежелании больного или его родителей продолжать лечение, при необходимости пересмотра объема проводимой терапии, пациент из исследования исключается. Участие пациента в исследовании являлось добровольным и основывалось на разрешении этического комитета.

После включения в исследования и завершения 2-недельного вводного периода пациенты рандомизированны двойным слепым методом распределялись в одну из двух параллельных групп: первая группа получала лечебный курс препарата Рузам® по 0,2 мл подкожно в верхнюю треть плеча 1 раз в неделю; второй группе пациентов вводилось плацебо (0,9%NaCI) в той же дозировке, по аналогичной схеме (рис. 1). Простая рандомизация с плацебо контролем проводилась методом слепых конвертов [12].

Полученные группы были сопоставимы по основным демографическим, клиническим, функциональным и морфологическим показателям (таблица 1).

Контроль за проводимой терапией проводился во время трех запланированных визитов: в начале рандомизации, на шестой и десятой неделе лечебного периода (рис. 1) и включал оценку клинических симптомов ринита (по дневникам самоконтроля), анализ потребности больного в дополнительной симптоматической терапии путем подсчета дней приема пероральных антигистаминных препаратов, измерения уровня NO в выдыхаемом воздухе (Logan Research), уровня эозинофилов в периферической крови, оценку клеточного состава мазков-отпечатков со слизистой носа и содержимого назального лаважа. Уровень IgE в сыворотке крови методом иммунофлюоресценции определялся перед включением в исследование и по окончании лечебного периода (неделя 10).

ДИНАМИКА ВЫРАЖЕННОСТИ СИМПТОМОВ РИНИТА НА ФОНЕ ТЕРАПИИ РУЗАМ® / ПЛАЦЕБО

Рис.2. Динамика выраженности симптомов ринита на фоне терапии Рузам® / плацебо

Рис. 3. Динамика суммарного индекса назальных симптомов в исследуемых параллельных группах


Общая продолжительность исследования составила 12 недель:

  • 2 недели вводный период - отбор пациентов в рандомизацию на основании критериев включения\исключения;
  • 10 недель лечебный период, во время которого исследуемому вводился препарат Рузам® или плацебо (соответственно) в дозе 0,2 мл 1 раз в неделю в верхнюю треть плеча.

Для самоконтроля за течением АР и учета дополнительно принятых симптоматических средств был разработан дневник пациента, который заполнялся обученным пациентом самостоятельно, ежедневно и контролировался на опорных визитах при встрече с врачом. В период исследования пациенты имели возможность дополнительно принимать симптоматическую терапию - кларитин, 10 мг в таблетках, потребность в которой учитывалась как один из основных клинических критериев.

К оцениваемым назальным симптома АР относились ринорея, назальная обструкция, заложенность носа, зуд носа, чихание. Каждый симптом оценивался по шкале, ранжированной от 0 до 3 баллов:
  • заложенность носа (0 - отсутствует, 1 - небольшое затруднение носового дыхания, самопроизвольно исчезающее; 2 - значительное затруднение носового дыхания без нарушения активности и сна; 3 - значительное затруднение носового дыхания с нарушением повседневной активности и сна);
  • чихание (0 - нет; 1 - менее 5 чиханий в день; 2 - 5-10 раз в день; 3 - 10-20 и более раз в день);
  • зуд в носу и ринорея (0 - нет; 1 -очень редко; 2 - большую часть времени; 3 - постоянно или почти постоянно) [10].

Комбинация баллов назальных симптомов составила общий балл выраженности назальных симптомов, как оценка общей клинической тяжести ринита.

Расчет выборки пациентов и определение мощности исследования основывались на предыдущих исследованиях с использованием номограммы Альтмана (Aitman D.J ВМА London) [19].Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием методов параметрической статистики, по программе Statistica (Stat Soft Inc). Статистически значимыми считали отклонения при р < 0,05 [11,19].

Результаты и обсуждение

Из 87 пациентов, подверженных скринингу, 64 человека были рандомизированы для исследования. У всех пациентов, включенных в исследование, отмечались симптомы персистирующего аллергического ринита с сенсибилизацией к пыльце растений 68%, дерматофагоидному клещу 20%, с полисенсибилизацией к небактериальным аллергенам 12% в группе, получавшей терапию Рузамом® и 66-19-15% соответственно в группе плацебо. Средняя длительность заболевания составила 3,6 и 3,8 лет в группах Рузама® и плацебо соответственно.

У 43% пациентов в исследовании отмечались симптомы сопутствующего аллергического конъюнктивита, у 15% имелись признаки бронхиальной гиперрактивности. У всех больных в начале и в периоде обследования были выявлены явления ринореи, назальной обструкции, чихание и зуд в носу, которые пациенты расценивали как выраженные (> или - 2 баллов каждый) у 68%, 85%, 66% и 21 % человек, соответственно. Необходимость в дополнительной терапии антигистаминными препаратами в начале исследования возникала у всех пациентов параллельных групп. Кратность закапывания назальных деконгестантов составила в среднем 4 раза в день. Показатель общей клинической тяжести ринита составил 8,1 балла в группе Рузама® и 8,0 баллов в группе плацебо. Таким образом, не было клинически значимых различий в лечебных группах по их исходным характеристикам, оценке выраженности симптомов, сопутствующим диагнозам и объему лекарственной терапии.


Рис. 4. Динамика в потребности симптоматической терапии на фоне терапии Рузам®/Плацебо

Рис.5. Динамика уровня IgE и N0 в исследуемых параллельных группах

Шесть пациентов выбыли из исследования в процессе лечения: 2 из группы Рузама® (6%) и 4 из группы плацебо - (12%); из них по 1 в каждой группе прервали соглашение этического комитета, 1 пациент из группы Рузама® не довел до конца курс терапии; 5 человек из группы плацебо отказались от продолжения лечения из-за отсутствия его эффективности.

При анализе дневников пациентов и врачебных осмотров риноскопии при опорных визитах установлено, что Рузам® оказывал влияние на все симптомы аллергического ринита, динамика которых представлена на рис. 2. Через 6 недель от начала терапии (Визит 2) в двух параллельно исследуемых группах (Рузам® и плацебо) зарегистрировано достоверное различное снижение показателей интенсивности отдельных симптомов АР на 31 %, 18%, 47% (ринорея, чихание, зуд носа, соответственно), которое было более выражено в группе, получавшей терапию Рузамом®. Достоверной разницы в показателях назальной обструкции к визиту 2 не отмечено. Различия по результатам в группах увеличилась к окончанию курса лечения. Через 6 недель, все 4 симптома АР значительно уменьшились в группе Рузама®, что достоверно отличалось от показателей группы плацебо. Практически полностью исчезли ринорея, зуд носа, чихание, интенсивность которых в конце лечения не превышали 0,5 баллов.


Рис. 6. Динамика уровня эозинофилии назального лаважа

Показатель общего суммарного балла назальных симптомов был достоверно ниже в группе пациентов, получавших терапию Рузамом® - 5,1 балла ко 2-му визиту и 6,83 балла при лечении плацебо (р <0,01). Различия увеличились к окончанию курса лечения пациентов 1-Ой группы - 3,0 балла и 6,61 балл во второй группе (р <0,001) (рис. 3).

Определенная положительная динамика у пациентов, получивших плацебо может быть объяснена большей потребностью в дополнительной антигистаминной терапии, психологическим воздействием плацеботерапии. Потребность в дополнительном пероральном приеме кларитина во время лечебного периода эпизодически при недостаточном контроле за симптомами в группе, получающей Рузам®, начинала снижаться на первой неделе лечения, к 5-6 неделе составила достоверную разницу с группой плацебо в 51 % (р <0,001), а концу лечения (9-10 неделя) все пациенты прекращали принимать антигистаминные препараты. В группе плацебо снижение объема дополнительной лекарственной терапии практически не наблюдалось. Идентичная картина зарегистрирована при оценке необходимости и кратности закапывания капель в нос (рис. 4).

При оценке иммунологического показателя аллергического воспаления - IgE, у всех пациентов, включенных в исследование, отмечался его высокий уровень - 528,4 ME/ мл в группе Рузама® и 552,1 МЕ/мл в группе плацебо (р = 0,38). Исследование IgE в конце лечебного периода выявило существенную разницу в показателях параллельных групп: уровень IgE в группе Рузама® снизился практически в 2 раза, в то время как в группе плацебо снижение IgE практически отсутствовало (рис. 5).

Несколько менее выраженная динамика отмечена при определении основного маркера аллергического воспаления - NO - в выдыхаемом воздухе. Его снижение отмечено в группе Рузама® уже в середине лечебного периода с отличием показателя от контрольной группы в 19%, которое сохранилось на том же уровне до окончания лечебного периода (р = 0,02) (рис. 6).

Цитологическая картина аллергического воспаления в полости носа оценивалась двумя методами: в мазках-отпечатках со слизистой носа и методом подсчета эозинофилов в содержимом назального лаважа. Исходный уровень эозинофилии в лаважной жидкости составил в обеих исследуемых группах около 19% (р = 0,71). На протяжении лечебного периода на фоне терапии Рузамом® он снизился в два раза к 6-й неделе лечения (Визит 2), а к концу лечебного периода у большинства пациентов эозинофилия в лаважной жидкости не выявлялась. В группе плацебо отмечены достоверно отличные результаты, так как зарегистрированное снижение уровня эозинофилии было незначительным (рис. 7).

Подобную картину можно отметить и по анализу цитограмм в мазках со слизистой носа, где от такого же исходного уровня эозинофилии в группе пациентов, пролеченных Рузамом®, получено снижение количества эозинофилов отличное от группы плацебо более, чем в два раза. Можно отметить также снижение нейтрофильной инфильтрации, которая также была наиболее отчетливой в мазках пациентов, получавших Рузам® - отличие их показателей от плацебо к 6-й неделе превышало 19%, а к 11-й неделе - 21 % (р = 0,026 и 0,01 соответственно).

Одновременно со снижением количества воспалительных клеток, отмечен некоторый прирост лимфоцитов и макрофагов, который наиболее прослежен среди пациентов, получивших курс лечения Рузамом®. Отличие к 6-й неделе от группы плацебо по лим-фоцитарному приросту составило 97% (р < 0,001), по макрофагам -81 % (р < 0,001).

Клиническую эффективность Рузама® в лечении АР связывают с его способностью подавлять обе фазы аллергического воспаления и антигистаминным действием, [7,11,13], что подтверждают представленные результаты сравнительной оценки противоаллергического действия препарата Рузам®. В сравнении с плацебо получено достоверное снижение ведущих симптомов АР, уменьшение объема симптоматической терапии, снижение уровней маркеров аллергического воспаления (IgE, NO, уровня назальных эозинофилов), что подтверждает влияние препарата Рузам® на острую и хроническую фазы аллергического воспаления при персистирующем аллергическом рините.

Литература

  1. Аллергический ринит и его влияние на астму. Отчет группы экспертов ВОЗ. 2001.
  2. Балаболкин И.И. Распространенность, диагностика и лечение поллиноза у детей. //Аллер-гология. 1998 №2 с. 41-46.
  3. Вылегжанина Т.Г. Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы. //СопзШит medicum.2001 №3c. 579-581.
  4. Ильина Н.И. Эпидемиология аллергического ринита. Российская ринология. 1999 № 1 с. 23-24.
  5. Ильина Н.И., Польнер С.А. Круглогодичный аллергический ринит. //Consilium medicum.2001 т. 3 № 8 с. 384-393.
  6. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. и др. Клини-ко-иммунологические аспекты эффективности аллергенспецифической иммунотерапии, комбинированной с комплексом природных цитокинов в лечении больных круглогодичным алле-гическим ринитом. //Аллергия, астма и клиническая иммунология. № 22003.С. 3-8.
  7. Колганова Н.А., Чучалин А.Г. Рузам® новый антиаллергический препарату /Национальный конгресс по болезням органов дыхания,5-й сборник резюме. М., 1995. №55.
  8. Лопатин А. С. Персистирующий аллергический ринит. //Consilium medicum. 2002л. 4 № 9 с. 455-468.
  9. Лопатин А. С., Гущин И. С., Емельянов А. В. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аллергического ринита. //СопзШит medicum. Приложение. 2001 с. 33-44.
  10. Петров В. И., Смоленое И. В., Остроумен-ко Н.А. и др. Клиническая эффективность флу-тиказона в лечении сезонных аллергических ринитов у детей. //Аллергология. № 21998с. 14-18.
  11. Пыжева Е.С., Чучалин А.Г. Опыт пятилетнего клинического применения препарата Рузам® в комплексной терапии больных бронхиальной астмой. //Пульмонология.-1997-№ 2 с. 61-67.
  12. Чучалин А.Г., Ковалева В. Л., Колганова Н.А. // Рузам® - новый подход в лечении и профилактике аллергических заболеваний (экспериментальные и клинические данные). Русский медицинский журнал. Т. 11. №22..2003. С. 1248-1251.
  13. Флетчер Р., Флетчер С. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. // Медиа Сфера. София. 7998.
  14. Чучалин А.Г., Осипова Г.Л., Егорова Н.Б. и др. Иммунотерапия поликомпонентной вакциной в пульмонологической практике. //Пульмоно-ЛОГИЯ.-1991 № 4 с. 14-20.
  15. Baena-Cagnani С. Эффективность дезлора-тадина при сочетании сезонного аллергического ринита и астмы. //Аллергология. Т. 2 № 22002.
  16. Bonilla F.A. Nyt role of IgE in allergy. Up to Date. V.10 2002 № 1.
  17. Frew A. J. Asthma biomarkers and drag trials. //J. Allergy Clin. Immunol. 2002 V.109 № 2 p.210-213.
  18. Jones N. S., Carney A. S., Davis A. The prevalence of allergic rhinosinusitis: a review. J. Laryngol.-1998V.112p. 1019-1030.
  19. Petre A. SabinC. Medical Statistics at glance. // Blackwell Science/2001.
  20. Skoner D. P. Epidemiologie of allergic rhinitis. //J. Allergy Clin. Immunol. 2001 V.108 p.2-8.